insulina
Indice
Biologia
sf. [sec. XX; dal latino insŭla, isola, con riferimento alla provenienza]. Ormone polipeptidico prodotto e secreto dalle cellule beta delle isole del Langerhans del pancreas. Ha peso molecolare di 6000 ca. ed è costituita da 51 amminoacidi disposti in due catene; la catena A è formata da 21 amminoacidi, la catena B da 30 amminoacidi; le due catene sono unite mediante due ponti disolfuri; un terzo ponte disolfuro è posto internamente alla prima catena. L'insulina viene sintetizzata nella forma di un'unica catena polipeptidica, la “pro-insulina”, formata dalla catena A più una catena di congiunzione più la catena B già unita alla prima dai ponti disolfuri; in un secondo tempo interviene un enzima proteasico staccando la catena di congiunzione e trasformando quindi la pro-insulina in insulina attiva. Le insuline delle diverse specie animali hanno sequenze amminoacidiche diverse, per cui l'introduzione di insulina eterologa, cioè di una specie animale diversa, induce la produzione di anticorpi anti-insulina; le differenze di struttura non incidono però sull'attività biologica che si mantiene anche in specie animali diverse.
Fisiologia
L'insulina prodotta dalle cellule beta (secondo i classici meccanismi della sintesi proteica) viene immagazzinata nelle stesse cellule in forma di “pacchetti” polimerici, con peso molecolare di 24.000 o 48.000, tenuti insieme da atomi di zinco. I granuli di insulina si accostano alla membrana cellulare, le membrane del granulo si fondono con la membrana cellulare liberando il pacchetto di insulina nell'interstizio; l'ormone passa poi attraverso l'endotelio dei capillari entrando nel torrente sanguigno. Nel sangue l'insulina circola in parte libera in parte legata a beta-globuline plasmatiche. Si ritiene che per poter svolgere la sua azione l'insulina debba legarsi alle cellule; ciò si otterrebbe mediante interazione fra i ponti disolfuri dell'ormone e quelli delle pareti cellulari. La vita media dell'insulina è piuttosto breve, ca. 30 minuti. Il catabolismo si svolge per lo più nel fegato per scissione dei ponti disolfuri operata da un enzima detto glutatione-insulina-trans-idrogenasi e per demolizione delle catene proteiche a opera dell'insulinasi. In tal modo quasi tutta l'insulina viene distrutta e solo tracce se ne ritrovano nelle urine. Delle numerosissime attività fisiologiche dell'insulina verranno elencate le principali. Metabolismo glicidico: l'insulina riduce la glicemia mediante stimolazione della glicogenosintesi epatica e inibizione della glicogenolisi; aumenta l'assunzione del glucosio e la sua utilizzazione da parte delle cellule muscolari e da parte delle cellule adipose. Metabolismo proteico: l'insulina ha azione anabolizzante per attivazione della sintesi proteica, per aumento dell'assunzione di amminoacidi da parte delle cellule, per attivazione della sintesi dell'RNA-messaggero; l'ormone determina inoltre un “risparmio” di amminoacidi per riduzione della neoglucogenesi dalle proteine. Metabolismo lipidico: l'insulina ha azione anabolizzante, con eccezione del metabolismo del colesterolo; in particolare l'insulina attiva la sintesi degli acidi grassi a partire dall'acetil-CoA, favorisce la trasformazione degli acidi grassi in trigliceridi, inibisce l'attività delle lipasi, stimola il catabolismo epatico del colesterolo, riduce la produzione di corpi chetonici. L'insulina agisce inoltre sul metabolismo idrico-salino, aumentando la concentrazione del potassio all'interno delle cellule e diminuendola all'esterno; sull'attività cellulare, stimolando la fagocitosi, la pinocitosi e la proliferazione delle cellule; sulla produzione di energia, aumentando il consumo di ossigeno e riportando alla norma la fosforilazione ossidativa variamente dissociata. La regolazione della secrezione insulinica è affidata alla glicemia attraverso un meccanismo di feedback. L'insulina ha azione ipoglicemizzante; un aumento della glicemia stimola la secrezione dell'insulina, mentre una riduzione della glicemia la inibisce. A spiegazione di questo meccanismo si ritiene che le pareti delle cellule beta del pancreas endocrino siano liberamente permeabili al glucosio e che le variazioni della glicemia, riflettendosi sulla concentrazione intracellulare dello zucchero, modifichino lo stato funzionale delle cellule pancreatiche, con particolare riferimento alla secrezione di insulina. Tutti gli ormoni con effetto iperglicemizzante (per esempio glucagone, cortisolo, STH) provocano indirettamente, cioè attraverso l'iperglicemia, la secrezione di insulina. Se questa iperglicemia indotta è costantemente alta, le cellule beta secernono insulina a scopo compensatorio fino al loro esaurimento funzionale, cioè fino allo stabilirsi di un diabete mellito. Anche la leucina e altri amminoacidi, in presenza di glucosio, stimolano la secrezione di insulina e analogo effetto hanno i farmaci ipoglicemizzati orali derivati della sulfanilurea.
Farmacologia
Le preparazioni farmaceutiche per la terapia del diabete mellito possono contenere insulina animale (non in commercio in Italia), umana o analoghi dell'insulina umana. Quella animale viene estratta dal pancreas di bue e di maiale e purificata; quella di tipo umano può essere prodotta mediante un processo semisintetico, attraverso modificazione enzimatica dell'insulina porcina, oppure mediante un processo biosintetico, attraverso trascrizione di DNA ricombinante umano inserito in colture batteriche. Tali preparazioni si distinguono in base alla velocità, alla durata e all'intensità della loro azione ipoglicemizzante. La loro scelta dipende dal tipo di diabete e dall'andamento della curva glicemica in rapporto alla dieta e all'attività fisica del soggetto. A tali fattori si adegua generalmente anche il dosaggio giornaliero. Si parla di insulino-resistenza quando occorrono più di 200 U. I. di insuline giornaliere per mantenere i valori glicemici nell'ambito della norma. L'insulino-resistenza può essere acuta o cronica. La forma acuta si associa di solito a incidenti traumatici, interventi chirurgici, infezioni, forti emozioni, ecc. ed è dovuta all'aumento di fattori antinsulinici nel plasma e negli organi. La forma cronica deriva invece dalla formazione di anticorpi anti-insulina e si verifica dopo un certo periodo di terapia insulinica del diabete; a essa si ovvia utilizzando preparati insulinici ottenuti da una diversa specie animale.
Bibliografia
W. J. Ganong, Fisiologia Medica, Padova, 1973; C. Gregolin, F. Vorsini, L. Ferri, L'insulina, Padova, 1979.