immunità (biologia)
Indice
Generalità
L'immunità è lo stato di resistenza specifica, congenita o indotta, di un organismo a malattie infettive o a sostanze tossiche, per la formazione di anticorpi umorali o per lo sviluppo di immunità cellulare. La vita di ogni organismo è minacciata da altri organismi e l'evoluzione ha selezionato una serie di difese per affrontare queste minacce; in particolare, i Vertebrati hanno sviluppato una serie elaborata di procedure contro i microrganismi che costituiscono il sistema immunitario . Questo processo difensivo permette agli organismi di non ricadere nella stessa infezione, in quanto è capace di riconoscere un nemico, distruggerlo e ricordarlo per eliminarlo in un secondo attacco. I passaggi fondamentali di questo processo sono basati sul riconoscimento del nemico e la discriminazione molto precisa tra l'invasore e le strutture che fanno parte dell'organismo. Se questa distinzione non è precisa il sistema immunitario può attaccare il proprio organismo e generare quelle malattie definite come auto-immuni. La prima attività è il riconoscimento di obiettivi precisi e la seconda è la risposta distruttiva che permette al sistema di eliminare il nemico. Il riconoscimento avviene a opera dei linfociti, mentre la distruzione è portata avanti sia dai linfociti sia da altre cellule come i macrofagi e le cellule neutrofile. Un aspetto molto importante e poco conosciuto è il ruolo che il sistema immunitario svolge nel controllare la crescita di cellule dell'organismo che per qualche motivo diventano cancerose, infatti negli individui immunodepressi è più alta la probabilità di sviluppare diverse forme di tumore.
Immunità umorale, cellulare e specifica
Esistono tre tipi di immunità: immunità umorale, immunità cellulare e immunità specifica, quella portata avanti da proteine che hanno funzione di stimolo, chiamate linfochine. L'immunità umorale è costituita da molecole in soluzione, queste sono chiamate immunoglobuline o anticorpi e costituiscono il 20% delle proteine del sangue; fa parte della difesa immunitaria umorale anche il complemento che è rappresentato da una serie di proteine che aiutano gli anticorpi a uccidere i Batteri e che agisce in maniera non specifica. L'immunità cellulare è rappresentata da quella portata avanti da cellule intere, come i fagociti che sono in grado di ingerire e distruggere materiale estraneo; fanno parte di questa famiglia i neutrofili e i macrofagi. Uno dei ruoli fondamentali degli anticorpi è quello di aiutare i fagociti a riconoscere sostanze estranee; esiste anche un tipo di cellule che presenta sulla sua superficie delle proteine che hanno le stesse caratteristiche degli anticorpi e, inoltre, un altro tipo di cellule che secernono le linfochine le quali aiutano a guarire dall'infezione. La prima risposta immunitaria dell'organismo è per un breve periodo non specifica, i fagociti si attivano quando incontrano un batterio e le cellule che vengono infettate da un virus producono molecole che si chiamano interferoni, le quali interagiscono con recettori esposti da altre cellule e le rendono meno vulnerabili all'infezione virale. L'immunità specifica invece è portata avanti dai linfociti, i quali vengono attivati sia dal contatto diretto con la sostanza patogena sia in maniera indiretta da proteine o frammenti di esse che vengono digerite e presentate sulla superficie dai macrofagi. Questo evento fa riconoscere come estranee queste risposte e il linfocita inizia la produzione di anticorpi. L'anticorpo riconosce una parte della struttura estranea chiamata epitopo e ogni proteina ha la potenzialità di avere molti epitopi che possono essere riconosciuti dagli anticorpi. La caratteristica principale di questi ultimi è costituita dalla loro specificità, infatti il nostro organismo è in grado di produrre un numero molto elevato di anticorpi diversi in grado di riconoscere altrettante strutture diverse. Ciascuna molecola di anticorpo consiste in due classi di catene proteiche chiamate leggere e pesanti e ogni singolo anticorpo è costituito da due coppie identiche della catena pesante e di due coppie della catena leggera. In questa struttura a quattro catene, le due estremità uguali, che rappresentano la parte N-terminale della proteina, contengono la specificità per l'antigene e, quindi, ogni anticorpo può legarsi a due molecole di antigene per volta e questo legame è altamente specifico. Esistono vari tipi di anticorpi che sono stati classificati come IgM, IgD, IgG, IgE e IgA: la loro differenza risiede nella catena pesante. Gli anticorpi sono prodotti dai linfociti B, che hanno origine nel midollo osseo; la lettera B rappresenta l'iniziale di un organo chiamato borsa di Fabrizio, che è il luogo deputato alla produzione di queste cellule negli uccelli dove sono stati studiati per la prima volta. Il sistema immunitario ha una versatilità straordinaria: infatti, può produrre anticorpi contro quasi ogni sostanza nuova per la cellula; tale caratteristica ha posto degli enormi interrogativi sui limiti e le potenzialità di questo sistema e sui meccanismi di produzione di queste diverse strutture. Per anni gli immunologi hanno dibattuto sui meccanismi genetici che contribuivano a una così grande diversità, ma la teoria selettiva, che ritiene che gli antigeni stessi selezionino l'anticorpo appropriato da un insieme preesistente di anticorpi, è probabilmente la più corretta.
La selezione degli anticorpi
È stato Niels Kaj Jerne a formulare la teoria della selezione degli anticorpi, conosciuta come teoria della selezione clonale, che presuppone ci sia una produzione continua di linfociti, i quali presentano sulla loro superficie molecole di immunoglobuline, che le molecole sulla superficie di una singola cellula B abbiano la stessa specificità e che per ciascun determinante antigenico esista solo una piccola parte dell'insieme delle cellule B in grado di legarsi all'antigene. Quando un antigene è in circolazione nell'organismo si lega solo a quelle cellule B che hanno la specificità appropriata e ciò induce la cellula B che ha interagito, a produrre cellule figlie che sintetizzano e secernono questo anticorpo specifico; l'antigene quindi ha selezionato da un gruppo preesistente di cellule, quelle che hanno l'appropriata specificità e queste cellule sono ora dei cloni che derivano dalla cellula originaria. La teoria della selezione clonale assomiglia alla teoria della selezione naturale darwiniana in quanto l'antigene seleziona le cellule che si moltiplicheranno da un gruppo di cellule diverse che si sono originate indipendentemente dalla pressione selettiva, un po' come la mutazione casuale provoca la variabilità genetica necessaria all'adattamento. In una prima fase, definita indipendente, dall'antigene, il midollo osseo produce un grande numero di linfociti B, ciascuno con una capacità di legarsi a un antigene diverso. Quando una cellula B incontra un antigene che si lega all'anticorpo esposto, sulla sua superficie inizia la fase che viene definita “dipendente dall'antigene” dove questa cellula è attivata per crescere, dividersi, produrre e secernere quel particolare anticorpo. Deve esistere quindi un meccanismo responsabile per la produzione della diversità anticorpale e per produrre, in assenza di selezione, un numero enorme di regioni variabili degli anticorpi e questa variabilità è originata da una ricombinazione al livello del DNA dei geni che codificano per le immunoglobuline. Questo meccanismo è in grado di produrre un enorme numero di anticorpi diversi partendo da un numero di geni limitato. Un essere umano ha circa 100.000 geni ma i 10.000 miliardi di linfociti B di un individuo possono produrre 100 milioni di anticorpi diversi. Le informazioni per questa enorme produzione devono inoltre essere mantenute per tutta la vita dell'individuo e quindi il DNA di ogni linfocita una volta ricombinato per produrre quel determinato anticorpo rimarrà stabile per tutta la vita della cellula. Questa scoperta fatta da Susumu Tonegawa ha dimostrato che i geni per le immunoglobuline sono presenti nei nostri cromosomi come segmenti staccati e dispersi in regioni diverse del genoma e si riarrangiano per formare un particolare anticorpo durante lo sviluppo del linfocita. La ricombinazione di questi frammenti di DNA crea la diversità degli anticorpi: infatti, come abbiamo detto, l'anticorpo è formato da due catene pesanti e due catene leggere unite tra loro in maniera da formare una struttura a Y, dove le catene leggere sono situate accanto a quelle pesanti sui due rami superiori e ogni linfocita produce solo un tipo di catena pesante e un tipo di catena leggera creando in questa maniera un anticorpo diverso dagli altri. Se consideriamo mille catene diverse la ricombinazione e la combinazione di queste può produrre milioni di anticorpi differenti, quindi è possibile immaginare una potenzialità quasi infinita per la produzione di anticorpi. Si è detto che i linfociti B presentano sulla superficie l'anticorpo specifico e vengono attivati dal contatto con l'antigene a produrre questa immunoglobulina, ma esistono nel nostro sistema immunitario dei linfociti chiamati T (vengono prodotti dalla ghiandola del timo) i quali presentano sulla loro superficie molecole in grado di legarsi all'antigene, ma partecipano alla difesa immunitaria con un meccanismo diverso dalla produzione di anticorpi. Esistono due tipi di linfociti T: quelli definiti citotossici o cellule T killer, che sono responsabili del controllo della crescita cellulare di molti tessuti e partecipano al processo di apoptosi e i linfociti di aiuto o cellule T helper i quali riconoscono gli antigeni presenti nell'organismo e producono fattori proteici (linfochine) che stimolano i linfociti B a produrre anticorpi. Le cellule T presentano sulla loro superficie una molecola di riconoscimento che è in grado di discriminazioni precise come quelle dell'anticorpo che si chiama recettore delle cellule T, che esiste solo sulla superficie di queste cellule e tutte le attività della cellula T sono legate alla presenza di questa molecola. La diversità del recettore delle cellule T è simile a quella degli anticorpi ed è codificata anch'essa da geni diversi che ricombinano per formare numeri molto grandi di recettori diversi. La loro specificità è molto alta e inoltre, cosa molto importante, questa molecola è in grado di riconoscere antigeni che provengono dal proprio organismo. L'antigene viene presentato al recettore T in forma di molecole proteiche molto corte (peptidi) sulla superficie di una cellula in un complesso con una proteina cellulare molto importante chiamata MHC (complesso maggiore di istocompatibilità). Questa molecola è molto importante per il riconoscimento da parte di ogni organismo di quelle che sono le caratteristiche che definiscono la propria identità immunitaria; la sua importanza è stata scoperta per la prima volta negli esperimenti di trapianto in cui le caratteristiche di tolleranza tra individui diversi è dovuta alla somiglianza di questo complesso proteico.
Le proteine MHC
Sono in grado di sviluppare la reazione di rigetto, perché ciascun animale di una data specie contiene geni la cui sequenza è diversa da quella di altri individui (gli unici trapianti che non danno rigetto sono quelli tra gemelli identici). Esistono due classi di molecole MHC, ma i meccanismi con i quali esse presentano l'antigene sulla superficie delle cellule è molto simile. Ogni molecola di MHC ha nella parte che espone al di fuori della membrana cellulare una profonda cavità nella quale si può legare il peptide che costituisce l'antigene; nelle cellule normali questi peptidi provengono da proteine dell'organismo stesso. Quando invece sono presenti delle molecole estranee e il complesso MHC le presenta sulla superficie, il sistema immunitario capisce che la cellula è stata infettata. I complessi peptide estraneo-MHC sono riconosciuti da recettori delle cellule T che, come abbiamo detto, hanno una struttura simile a quella della molecola di anticorpo legata alla membrana e presentata sulla superficie dei linfociti B. Quando un recettore di un linfocita T si lega al complesso peptide-MHC inizia la sua azione per uccidere la cellula infettata o, se è presentato sulla superficie di un linfocita B, a fargli produrre l'anticorpo specifico. Le molecole di MHC vengono prodotte all'interno della cellula come lunghe catene di amminoacidi, ma per raggiungere la conformazione finale devono legarsi al peptide che presenteranno sulla superficie, il quale fa da nucleo di aggregazione. Il complesso peptide-MHC migra quindi verso la superficie per presentare questa molecola per il suo riconoscimento. I geni che codificano per le proteine MHC rappresentano la popolazione più variabile del genoma umano e questa variabilità permette al nostro organismo di sopravvivere a un gran numero di agenti patogeni. Sulla superficie delle cellule, accoppiata al recettore delle cellule T e alle molecole MHC, esiste un'altra serie di molecole di riconoscimento chiamate CD-4 e CD-8 le quali aumentano la precisione della risposta immunitaria e si coordinano con il complesso recettore T-peptide-MHC. I linfociti che presentano la molecola CD-4 sono, per esempio, il bersaglio del virus dell'HIV. Quando i linfociti T helper sono attivati secernono delle proteine chiamate linfochine le quali hanno dei recettori specifici sulla superficie delle cellule bersaglio. Conosciamo diversi tipi di linfochine e la famiglia più importante è rappresentata dalle interleuchine, le quali stimolano la crescita delle cellule T e la produzione di anticorpi da parte dei linfociti B. Le linfochine sono anche coinvolte in alcune reazioni di ipersensibilità dell'organismo. L'attivazione, la maturazione e il differenziamento dei processi che derivano dall'incontro con l'antigene e il coordinamento tra le cellule B e T, avvengono nel sistema linfatico e una volta che i linfociti B vengono attivati e si specializzano nella produzione di un singolo anticorpo, vengono denominati plasmacellule e si trovano nel torrente sanguigno. La maturazione dei linfociti B produce anche cellule-memoria che conservano il ricordo degli antigeni incontrati precedentemente, preservando le regioni variabili degli anticorpi che si sono rivelate utili. Queste cellule che rimangono nell'organismo per tutta la vita circolando nel sangue, permettono una risposta veloce allo stesso tipo di infezione.
Bibliografia
J. Daguet, Eléments d'immunologie médicale, Parigi, 1967; M. Landy, W. Braun, Immunological Tolerance, New York, 1969; P. A. Miescher. H. T. Müller-Eberhard, Trattato di immunopatologia, Roma, 1971; B. Amos, Progress in Immunology, New York, 1972; E. Clerici, M. L. Villa, Immunologia generale, Torino, 1973; G. Doria, L. Adorini, Immunologia generale, Milano, 1991.