combinatòria, chìmica-

settore della chimica all'incrocio tra la chimica organica e la chimica farmaceutica, affermatosi nell'ultimo decennio del sec. XX; si occupa di sviluppare metodi di sintesi e di screening delle proprietà di nuove molecole, allo scopo di individuare, in modo più rapido ed economico rispetto alle procedure tradizionali, nuove sostanze di potenziale interesse farmaceutico o, più in generale, tecnologico. In particolare, la chimica combinatoria mira a realizzare la sintesi rapida e automatizzata di un numero molto elevato di composti (da alcune migliaia ad alcuni milioni), che possiedono dei tratti strutturali comuni, e di sottoporli, in modo altrettanto rapido, a procedure di screening in modo da controllarne l'attività biologica o farmacologica. La chimica combinatoria nasce intorno alla seconda metà degli anni Ottanta del Novecento, con il perfezionamento di un metodo, risalente agli anni Sessanta, che permetteva, sfruttando la sintesi su stato solido, di sintetizzare un discreto numero di peptidi, da testare nell'interazione con recettori e anticorpi, diminuendo drasticamente i tempi rispetto a tutti i metodi allora conosciuti. Tale metodo richiedeva di ripetere centinaia di volte la reazione di ammidazione, fra il carbossile e l'ammina di due amminoacidi consecutivi, per ottenere peptidi che differivano per pochi amminoacidi: si usavano gli stessi solventi, gli stessi catalizzatori e così via per n volte nella stessa successione. Sempre nella seconda metà degli anni Ottanta, si registrò un forte impulso ai metodi della sintesi parallela. Il metodo tradizionale per progettare un nuovo farmaco consiste nel sintetizzare e sperimentare una molecola-bersaglio, identificata mediante uno studio mirato, in particolare in base allo studio delle relazioni tra attività e struttura, che consente di affinare a mano a mano la definizione della struttura ottimale per lo scopo desiderato. Le fasi di screening delle proprietà farmacologiche, piuttosto lunghe, si alternano alle fasi di sintesi dei nuovi composti (ancora più lunghe) identificati in base alle acquisizioni sulle relazioni attività-struttura ottenute nel precedente stadio di screening. Questo genere di approccio, definito di tipo seriale, permette lo studio e successivamente la sintesi di un numero piuttosto limitato di molecole (ancorché accuratamente progettate e, quindi, presumibilmente ottimizzate per la particolare applicazione desiderata), richiede tempi piuttosto lunghi e, in generale, implica costi elevati. Nell'approccio combinatorio, viceversa, partendo dalla preparazione di una gamma, ampia a scelta, di composti caratterizzati da un tratto comune, tale da permetterne la catalogazione in un unico insieme (definito in inglese con il termine library), è possibile operare su questo insieme una serie più o meno mirata di reazioni che possono evidenziare l'esistenza di particolari proprietà in alcuni dei composti esaminati. In particolare questo screening permette di evidenziare all'interno della medesima library la presenza di alcuni composti più meritevoli di attenzione rispetto agli altri. Quando si evidenzia la presenza di una particolare proprietà ricercata, vengono condotte sulla intera library delle indagini con metodi tradizionali al fine di modificarne, secondo le necessità, i componenti più promettenti. La preparazione delle singole libraries può avvenire secondo due approcci, entrambi automatizzati, che permettono di incrementare notevolmente velocità e accuratezza. Storicamente, il processo più sopra citato per la preparazione di peptidi va sotto il nome di metodo split and mix (“taglia e mescola”) mentre l'altro approccio possibile prende il nome di sintesi parallela. Nel primo caso le reazioni si eseguono su un supporto solido, costituito generalmente da una perlina di resina polistirenica in grado di legarsi ai differenti substrati (A, B, C, ecc., ovvero i singoli frammenti che daranno origine, legandosi nelle diverse combinazioni possibili, ai vari composti della library) avendo cura di fare avvenire questa reazione (resina-substrato) in recipienti che contengono volta per volta un unico componente (A o B o C, ecc.) ad alta concentrazione. Una volta avvenuta questa reazione si procede al mescolamento (mix) del contenuto dei differenti reattori. Il passaggio successivo consiste nella suddivisione (split) della precedente miscela in un congruo numero di differenti reattori, ampio a scelta, nei quali vengono separatamente introdotti differenti substrati in grado di reagire con quelli appena legati al supporto polistirenico. Operando reiteratamente le fasi di mix e split è possibile giungere alla costruzione di una sorta di collana di prodotti attaccati chimicamente al supporto solido, che possono essere poi testati e, allorquando manifestassero proprietà interessanti, separati e chimicamente identificati. L'approccio parallelo invece prevede che i singoli composti siano preparati in reattori distinti e disposti in modo ordinato: ogni reattore, costituito spesso da una micropiastra da titolazione bidimensionale, è caratterizzato da precise coordinate che ne consentono la facile e immediata identificazione come gli elementi di una matrice. L'interesse per la chimica combinatoria va al di là dei rilevanti aspetti applicativi in campo farmaceutico. Si tratta in un certo qual modo di una rivoluzione nell'approccio sperimentale alla progettazione di un nuovo composto. Si sostituisce infatti alla sintesi condotta tramite un approccio mirato e pianificato per mezzo di un gruppo di reazioni, un approccio quasi di tipo casuale, che solo in alcuni casi può dar luogo al successo sperato. La possibilità di condurre molti esperimenti contemporaneamente e quindi di testare un numero assai elevato di composti permette di controbilanciare la bassa percentuale di esito positivo che si riscontra seguendo questo tipo di approccio. Oltre che in campo farmaceutico, l'approccio di tipo combinatorio si è successivamente esteso ad altri settori, quali quello dei nuovi materiali e dei nuovi catalizzatori.